2021年09月20日讯罗氏（Roche）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议批准精准肿瘤学药物——RET激酶抑制剂Gavreto（中文商品名：普吉华®，通用名：pralsetinib，普拉替尼），作为一种单药疗法，用于治疗先前没有接受过RET抑制剂治疗的RET融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

　　现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者通常会在2个月内做出最终审查决定。如果获得批准，Gavreto将成为欧盟第一个也是唯一一个纳入一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC的靶向药物。CHMP的积极意见，基于I/II期ARROW研究的结果，数据显示：Gavreto在晚期RET融合阳性NSCLC患者中表现出快速、强效、持久的临床应答。

　　Gavreto是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂，由Blueprint Medicines设计开发，旨在抑制导致多种癌症的RET改变（融合和突变，包括预测的耐药突变）。Gavreto已显示出治疗多种类型实体瘤的疗效，反映了不限癌种（tumour-agnostic）的潜力。

　　罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Levi Garraway医学博士表示：“CHMP对Gavreto的积极评价代表了我们朝着为尽可能多的癌症患者提供针对疾病基因驱动因素的有效治疗目标迈出的又一重要一步。个性化医学的进展也强调了肿瘤基因组分析对识别可能受益于靶向治疗的患者的重要性。”

　　RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及约1-2%的NSCLC患者、约10-20%的甲状腺乳头状癌（PTC）患者，而RET突变牵涉到约90%的晚期MTC患者。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中，也观察到低频率的RET改变，在耐药、EGFR突变的NSCLC患者中也观察到RET融合。

　　pralsetinib（普拉替尼）是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。在临床前研究中，pralsetinib针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。此外，pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解，且具有良好的安全性。

　　2020年7月，罗氏与Blueprint签订了一项17亿美元的许可及合作协议，获得了Gavreto在美国以外地区（不包括大中华区）的独家权利、美国市场的联合商业化权利。根据之前与Blueprint签订的协议，基石药业拥有Gavreto在大中华区的独家授权。

　　在美国，Gavreto已获批3项适应症：（1）用于治疗经FDA批准的检测方法检测证实为转移性RET融合阳性NSCLC成人患者；（2）用于治疗需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者；（3）用于治疗需要系统性治疗且放射性碘难治（如适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。

　　在中国，Gavreto（普吉华®，普拉替尼）已获得国家药监局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。Gavreto（普吉华®，普拉替尼）针对需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变MTC，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的新适应证申请也已经于4月获得NMPA受理并被纳入优先审评。

　　普拉替尼-pralsetinib化学结构式（图片来源：wikimedia.org）

　　ARROW是一项正在进行的1/2期开放标签人体研究，旨在评估Gavreto每日一次口服治疗RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC、RET容易些甲状腺癌、其他RET改变的实体瘤的安全性、耐受性和有效性。该研究的最新进展在2021年ASCO大会上公布。

　　数据显示，在126例先前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，Gavreto治疗的总缓解率（ORR）为62%（95%CI:53%，70%）、临床受益率（CBR）为74%（95%CI:65%，81%）、疾病控制率（DCR）为91%（95%CI:85%，96%）、中位无进展生存期（PFS）为16.5个月（95%CI:10.5个月，24.1个月）。

　　在68例先前没有接受过治疗（初治，treatment-naive）的患者中，确认的ORR为79%（95%CI:68%，88%）、CBR为82%（95%CI:71%，91%）、DCR为93%（95%CI:84%，98%）、中位PFS为13.0个月（95%CI:9.1个月，未达到[NR]）。在25例在资格标准修订后入组的初治（允许接受含铂化疗）患者中，确认的ORR为88%（95%CI:69%，98%）、CBR为88%（95%CI:69%，98%）、DCR为96%（95%CI:80%，100%）。研究中，Gavreto具有良好的耐受性；在471例ARROW试验患者中，RET改变的各种类型肿瘤患者中，最常见的(≥25%）与治疗相关的不良事件包括中性粒细胞减少、肝酶升高（天冬氨酸转氨酶[AST]和丙氨酸转氨酶[ALT]）、贫血、白细胞计数下降、高血压和精力不足（乏力）。

　　值得一提的是，礼来Retevmo（selpercatinib）是第一个被批准的RET抑制剂。该药由礼来旗下肿瘤学公司Loxo Oncology开发，于2020年5月获得美国FDA批准，用于治疗RET基因存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、其他类型的甲状腺癌。

　　用药方面，Retevmo每日口服2次，可与或不与食物同服。Retevmo是第一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。该药适用于治疗：（1）晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）年龄≥12岁、需要系统治疗的晚期或转移性MTC患者；（3）年龄≥12岁、需要系统治疗、对放射性碘治疗停止应答或不适合放射性碘治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。特别值得一提的是，高达50%的RET融合阳性NSCLC患者可能存在肿瘤脑转移，在存在基线脑转移的患者中，Retevmo显示出强劲疗效，颅内缓解（CNS-ORR）高达91%（n=10/11）。（生物谷Bioon.com）

　　原文出处：Roche receives positive CHMP opinion for Gavreto® (pralsetinib) for the treatment of adults with RET fusion-positive advanced non-small cell lung cancer