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细胞凋亡的原理及不同的信号通路

发布时间:2023-01-12 10:24:53 阅读:1642次 来源:百度学术

  细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定,在一定的条件下,细胞遵循的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同,细胞凋亡不是一件被动的过程,而是主动过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用;它并不是病理条件下,自体损伤的一种现象,而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。

  从细胞功能上看,细胞凋亡对多细胞生物体具有重要的意义。一方面在生物发育过程中细胞凋亡可以清除没有功能的、不需要的、不正常的和有害的细胞,优化组织器官的结构和细胞数目,确保正常个体发育。另一方面在生物体整个生命过程中,每天都会产生许多功能异常的细胞,如癌变细胞、衰老细胞、被微生物侵袭的细胞等。细胞凋亡可以将这些细胞清除,并且由新诞生的功能正常的细胞替换。因此,体内细胞的诞生和死亡处于动态平衡,从而维持机体组织器官中细胞数量稳定和功能正常。

  细胞凋亡信号转导通路

  细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段: 接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活(Caspase)→进入连续反应过程。 由于细胞凋亡启动阶段的不同,其可分为三条主要通路,即线粒体通路、内质网通路、死亡受体通路。

  线粒体通路,即通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活 Caspase。线粒体是细胞生命活动控制中心,它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心,而且是细胞凋亡调控中心。此通路由含BH3 结构域的Bcl-2 家族成员(Bid、 Bad、 Bim、 Harikari 、Noxa等)与另外的结合在线粒体外膜面或存在于胞浆的Bcl-2家族成员(Bax亚家族成员Bax,Bak 等) 相互用,导致后者的寡聚并插入线粒体膜,从而引起线粒体膜通透性改变,跨膜电位丢失,释放细胞色素 C (Cytc)和其他蛋白。Cytc 的释放是线粒体凋亡路径的关键步骤。 释放到细胞浆的细胞色素 C在 dATP存在的条件下能与凋亡相关因子 1(Apaf-1)结合,使其形成多聚体,而后通过 Apaf-1 氨基端的 Caspase 募集结构域(caspase recruitment domain , CARD)募集胞质中的Caspase-9 前体,并促使 caspase-9 与其结合形成凋亡小体,被激活的 caspase-9能激活其它的 caspase 如 caspase-3 和 caspase-7 等,从而诱导细胞凋亡。此外,线粒体还释放凋亡诱导因子,如 AIF,参与激活 caspase,促凋亡因子能诱导细胞色素C 释放和凋亡小体的形成。

  内质网通路,即由内质网失常引起,而非以细胞膜或线粒体为靶点的凋亡信号触发。内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所,同时也是Ca2+的主要储存库。内质网Ca2+平衡的破坏或者内质网蛋白的过量积累是关键步骤, 它们会诱导位于内质网膜的Caspase-12 的表达,同时诱导胞质的 Caspase-7 转移到内质网表面。Caspase-7 可激活Caspase-12, 而激活的 Caspase-12 可进一步剪Caspase-3 从而引发细胞凋亡。

  死亡受体通路:由各种外界因素作为细胞凋亡的启动剂,然后通过不同的信号传递系统传递凋亡信号,引起细胞凋亡。死亡受体为一类跨膜蛋白,属肿瘤坏死因子受(TNFR)基因超家族。 其胞外部分都含有一富含半胱氨酸的区域 ,胞质区有一由同源氨基酸残基构成的结构,有蛋白水解功能,称“死亡区域”(death domain)。已知的死亡受体有五种,TFR-1 (又称 CD120a 或 p55),Fas(CD95 或Apo1),DR3(死亡受体 3,又称 Apo3,WSL-1,TRAMP,LARD),DR4 和DR5(Apo2, TRAIL-R2, TRICK2,KILLER)。 前三种受体相应的配体分别为 TNF,FasL (CD95L),Apo-3L (DR3L),后两种均为 Apo-2L (TRAIL)。例如配体 FasL可首先诱导 Fas 三聚体化,三聚化的 Fas 和 FasL 结合后,使三个 Fas 分子的死亡结构域相聚成簇,吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD,在细胞膜上形成凋亡诱导复合物,从而激活caspase8,进而引起随后的级联反应,细胞发生凋亡。


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