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肾小管间质性肾病动物模型(急性肾衰竭动物实验模型设计)

发布时间:2022-01-18 10:32:34 阅读:15202次 来源:百度学术

  慢性进展性肾脏病共同典型的病理形态学表现。是由于慢性肾脏病长期迁延而导致的慢性肾意竭的主要病理基础。由慢性肾小管间质损伤导致的RIF已成为几乎所有肾脏病的共同结局。RIF是决定肾衰竭进程的关键因素。近年来,大量的临床研究和动物实验证明,相比肾小球损伤的关系,各种原因导致的慢性肾衰竭与肾间质纤维化的关系更加密切,对RIF的研究成为近年来肾脏病研究领域的热点和主流。慢性肾脏病几乎不可避免地引起进行性纤维化和慢性肾衰,但是目前临床上缺乏有效的治疗手段。因此,研究肾间质纤维化发病机制从而探寻有效的延缓和阻断其进展的新策略具有非常重要的意义。目前造成肾小管间质纤维化的方法主要为手术法和药物诱导法两类。

  一、肾小管间质纤维化动物模型

  【造模机制】结扎肾静脉导致肾缺血、肾小管损伤,出现缺血性萎缩和肾小管消亡,肾间质增生,出现肾小管间质纤维化((tmbulointerstitialfibrosis, TIF) .

  【模型特点】

  1.病变典型稳定,手术侧肾脏的病变与人TIF的病变相似度极高。通过动态观察,病变早期组织学改变以肾小管上皮变性萎缩、间质淤血、水肿为主,间质可见单核细胞浸润、I型胶原增生。中晚期肾小管萎缩和消亡,小动脉管壁增厚,肾间质成纤维细胞增多,胶原沉积,I型胶原增生。整个病程中,肾小球可见缺血性改变。

  2.周期短,操作方法简单,只需分离肾静脉并结扎即可,手术过程只需20分钟。单侧肾脏手术,对侧肾脏不受损伤,所以对动物的生活影响轻微。实验周期短,术后第10天即可形成较理想的肾小管间质纤维化病变。

  【模型评估和应用】结扎肾静脉造模法是一种方法简单、成功率高、病变稳定,与人类病变极为相似的肾小管间质纤维化动物模型造模方法。

  该模型克服了其他模型存在的不足,常见的方法包括单侧输尿管结扎法、肾次全切除法、免疫介导法、庆大霉素肾小管损伤法、腺嘌呤致纤维化法、放射损伤法、感染等,每一种方法均有各自的不足之处。其中药物诱导如环孢素肾炎、多柔比星肾炎等方法,虽然操作简单且成功率高,但成本高、实验周期长、间质变化较轻。肾次全切除可以造成TIF病变,但操作复杂,对动物创伤较大。

  免疫介导的肾炎模型通过延长致病周期虽然可以得到TIF病变,但获得的结果不稳定。腺嘌呤致纤维化模型病变虽然稳定,但是需要每天按照动物的体重配药灌胃,操作繁琐,周期也较长。庆大霉素肾小管损伤模型以肾小管上皮急性坏死再生为主,间质纤维化不明显。单侧输尿管结扎模型通过尿液潴留压迫损伤肾组织导致间质纤维化,时间一般控制在15天左右,如果延长时间,肾实质受挤压变得过薄,到第15天时,间质纤维化病变不明显。

  二、药物致肾小管间质纤维化动物模型

  【造模机制】腺嘌呤体内氧化物2, 8-二羟基腺嘌呤[6-amino-1H-purine-2, 8(3H,7H)-dione]以不溶性结晶的形式大量沉积于肾小管,引起肾小管阻塞,导致肾后梗阻,造成肾小管部分扩张、变性和坏死,间质淋巴和单核细胞浸润,并可见成纤维细胞增生。病变晚期可见2, 8-二羟基腺嘌呤结晶,周围形成大量肉芽肿样增生结节,肾间质广泛纤维化。

  【模型特点】

  1.病变典型,时相性强。造模1~3周模型组大鼠明显可见2, 8-二羟基腺嘌呤结晶,多位于近曲小管管腔内。受累肾小管上游各段扩张,上皮细胞变性、坏死,间质弥漫淋巴和单核细胞浸润。病变第4~7周,各级肾小管弥漫扩张,上皮细胞萎缩和再生明显,2, 8-二羟基腺嘌呤结晶沉积处可见单核吞噬细胞和大量成纤维细胞增生,随后广泛形成单核巨噬细胞聚集的结节状病变。第12周时,肾小管上皮空泡或颗粒性变性,局灶性小管扩张明显,基底膜断裂,小管间质区域增宽,纤维化明显。至第17周时,可见肾小管明显萎缩及消失,伴代偿性扩张,间质广泛纤维化。随着病情进展,肾功能持续恶化。小管间质损伤早期可见间质淋巴细胞和单核细胞浸润,肾小管上皮细胞变性、脱落,小管扩张,上皮细胞萎缩或再生逐渐进展到肾小管明显萎缩及消失,小管代偿性扩张,间质广泛性纤维化。

  2.可控性好,成功率近100%.按体重灌胃可严格控制腺嘌呤的给药剂量,使动物个体之间尽可能获得同等程度的损伤,在加快病变进程的同时,可通过给药量时间的变化控制动物模型的发展,使TIF模型复制的成功率接近100%.

  【模型评估和应用】TIF的病因复杂、临床病程漫长,对其病理过程进行动态研究比较困难,因此,典型而稳定的动物模型是研究TIF的重要手段。常见TIF实验模型建立方法包括药物诱导、免疫介导、肾次全切除、单侧尿路阻塞、放射损伤等方法,均有各种不足和弊端,难以获得稳定的结果。腺嘌呤TIF模型病变典型而稳定,改进给药方法之后造模成功率接近100%,是研究TIF病理机制理想的动物模型。应用范围为研究肾小管间质纤维化肾病的发生发展规律和发病机制,以及研究肾小管间质纤维化过程中肾小管上皮细胞是否发生表型转化。

本文链接:https://www.zjby-biotech.com/news/hydt/741.html

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