病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRps）是广谱抗病毒疗法直接的靶点；近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Induced intra- and intermolecular template switching as a therapeutic mechanism against RNA viruses”的研究报告中，来自荷兰代尔夫特理工大学等机构的科学家们通过研究首次成功追踪到了RNA病毒重组的分子起源；病毒复制过程中的小插曲会导致重组的发生，即病毒RNA片段之间的交换，虽然这可能会导致新病毒突变体的出现，但这一机制也能被用来诱导无生命力的缺陷病毒。

病毒重组是RNA病毒驱动适应性和遗传多样性发生的一种主要进化机制。

　　图片来源：TU Delft

　　这篇研究报告中，研究人员在分子水平上阐明了RNA病毒重组的机制和过程，当RNA复制过程出现中断时，名为聚合酶的分子复制机器就会从一条RNA链跳跃到另一条并继续进行复制；这就会导致重组的发生，其中RNA链的产生是不同RNA链的组合，这一过程会导致新型病毒突变体的产生。研究者Dekker说道，我们首次在分子水平上看到了复制过程的这一小插曲，随后还观察到了细胞和小鼠机体中这种充足所产生的结果。

　　正如我们在冠状病毒流行时所经历的一样，新的病毒突变体会产生灾难性的后果，因此研究人员就需要找到新方法不仅能阻断当前的病毒流行，还要能有效抑制新病毒的流行；研究者发现，复制过程和重组的发生或受到了一类新型的抗病毒药物的影响，这类药物能特异性地靶向作用复制机制。这里似乎就存在一个非常重要的考虑，当科学家们部署大量抗病毒药物时，重组就会发生地如此频繁以至于RNA链会变得过于破碎，而且并不会有新的活性病毒颗粒被产生。但反过来，太低水平的抗病毒药物会导致复制过程在可行的水平上诱发重组，从而潜在地附近新型病毒突变体的产生。

　　如今研究人员知道了他们能影响复制过程和重组的出现，这样或许就能设计出新型抗病毒药物来抑制病毒的复制以及通过重组所导致的新型突变体的出现。后期研究人员还需要对复制机制进一步深入研究从而确定其是否能成为阻断病毒复制的有效过程，研究者Dekker说道，负责基因组复制的聚合酶似乎能在不同的RNA链之间跳跃，而并不需要特殊的诱发子；病毒抑制剂对这种跳跃会产生一定的影响，但新型病毒突变体的产生也会潜伏着。因此研究人员就需要密切关注当前和新型病毒抑制剂所产生的分子效应。

　　综上，本文研究结构表明，RdRp催化的分子内和分子间的模板切换或许会受到吡嗪-甲酰胺类核糖核苷酸的诱导，这或许就定义了另一类具有广谱潜在活性的抗病毒核糖核苷酸药物作用机制。

　　原始出处：

　　Richard Janissen，Andrew Woodman，Djoshkun Shengjuler, et al. Induced intra- and intermolecular template switching as a therapeutic mechanism against RNA viruses, Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.10.003.