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细胞铁死亡(Ferroptosis)的信号通路

发布时间:2022-11-30 10:30:35 阅读:12062次 来源:百度学术

  铁死亡(Ferroptosis)是一种铁依赖性的,区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是,在二价铁或酯氧合酶的作用下,催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸,发生脂质过氧化,从而诱导细胞死亡;此外,还表现为抗氧化体系(谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4-GPX4)的表达量的降低。

  铁死亡的信号通路

  谷胱甘肽过氧化物酶与铁死亡

  铁死亡的上游通路,最终都是通过直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶 (glutathione peroxidase,GPXs)的活性,降低细胞抗氧化能力,致使脂质过氧化反应增加,脂质活性氧增多,最终引起铁死亡。所以,GPXs家族在铁死亡过程中起关键作用。

  GPXs家族有许多成员,包括GPX1~GPX8,其中GPX4在铁死亡中扮演着更加重要的角色。GPX4是脂质过氧化过程的抑制蛋白,能够降解小分子过氧化物以及相对复杂的脂质过氧化物。用siRNA敲低细胞的GPX4表达后,发现细胞对铁死亡更敏感,相反,上调GPX4的表达则会产生对铁死亡的耐受。

  RSL3是重要的铁死亡诱导剂,用荧光素标记的RSL3处理细胞后进行筛选,发现GPX4是RSL3的靶蛋白。另外,其他的一些化合物,如DPI7、DPI10等,同样能够直接作用于GPX4。这些化合物通过抑制GPX4的活性,致细胞抗氧化能力下降,脂质活性氧上升,最终引起铁死亡。

  此外,甲羟戊酸通路(mevalonatepath,MVA通路)可通过调节硒代半胱氨酸tRNA的成熟而作用于GPX4,引起细胞的铁死亡。硒代半胱氨酸是GPX4活性中心的氨基酸之一,而将其嵌入GPX4则需要特殊的转运体——硒代半胱氨酸tRNA。硒代半胱氨酸tRNA的成熟需要异戊烯基转移酶将异戊烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate,IPP)中的异戊烯基转移至硒代半胱氨酸tRNA前体,而IPP是MVA通路的产物。因此,MVA通路可以通过下调IPP,进而影响硒代半胱氨酸tRNA的合成,进一步干涉GPX4的活性,引起铁死亡。

  胱氨酸/谷氨酸转运受体(system Xc-)与铁死亡

  通过器官型海马脑片培养模型(OHSC),发现谷氨酸诱导的兴奋性毒性细胞死亡过程中有铁死亡参与。在谷氨酸诱导兴奋性毒性细胞死亡的过程中,谷氨酸可以启动两条通路,一条为钙离子的流入,一条为对依赖system Xc-的胱氨酸吸收通路的抑制。

  而钙离子的螯合剂,乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸对Erastin诱导的铁死亡没有抑制作用。β巯基乙醇(β-ME)能够在不通过system XC-情况下促进胱氨酸的吸收,而它恰恰能够显著抑制Erastin、谷氨酸诱导的细胞死亡。

  因此推断,system XC-介导的胱氨酸吸收在铁死亡中有重要作用。在Erastin和柳氮磺胺吡啶诱导的铁死亡中发现了SLC7A11的上调。System XC-是由SLC7A11和SLC3A2组成的异二聚体。对system XC-的抑制会导致SLC7A11的代偿性转录上调,而抑制system XC-,阻碍胱氨酸的吸收后,又通过怎样的路径导致铁死亡?Yang等发现谷胱甘肽(glutathione,GSH)的减少会导致GPXs活性降低。GPXs能够催化过氧化氢和氢过氧化物的降解,抑制脂质活性氧的生成,而谷胱甘肽是其必需的辅助因子。

  综上,Erastin通过抑制system XC-,阻碍了谷胱甘肽的吸收,谷胱甘肽又是GPXs发挥作用的必要辅助因子,因此导致GPXs活性降低,细胞抗过氧化能力降低,脂质活性氧堆积,引起细胞的氧化性死亡。

  p53介导的铁死亡

  p53基因是重要的抑癌基因,其介导的细胞周期抑制、衰老、凋亡在肿瘤的发生发展过程中有重要作用。Jiang等用ROS处理p53基因沉默的H1299细胞,细胞活性没有变化,但激活p53基因后再用ROS处理,细胞死亡率高达90%,说明p53基因激活后细胞抗氧化能力显著降低。再向其加入铁死亡抑制剂ferrostatin-1后,细胞死亡率下降约40%,从而发现p53不仅可以引起细胞凋亡,也能诱导细胞铁死亡。Jiang等发现上调p53基因表达后,SLC7A11的信使RNA和蛋白表达量显著降低,从而证实SLC7A11为p53基因的新靶点。而system XC-正是由SLC7A11和SLC3A2组成的异二聚体。因此,p53可通过下调SLC7A11的表达从而抑制system XC-吸收胱氨酸,致使胱氨酸依赖的谷胱甘肽过氧化物酶活性降低,细胞抗氧化能力降低,脂质活性氧升高,引起细胞铁死亡。

  VDACs与铁死亡

  电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channels,VDACs)是转运离子和代谢产物的跨膜通道,Yagoda等发现Erastin可作用于VDACs。用siRNA干预VDAC2或VDAC3表达后发现细胞对Erastin引起的铁死亡产生耐性,但是过表达VDAC2和VDAC3并未提高细胞对Erastin的敏感性,所以,VDAC2和VDAC3是铁死亡的必要非充分条件。此外,Erastin还可导致线粒体外膜通透性的改变。因此Yagoda认为Erastin作用于VDACs,引起线粒体功能紊乱,氧化性物质释放,最终引起细胞氧化性死亡。

  铁死亡的其他调节通路

  除了上述铁死亡的主要发生机制外,铁死亡还可以受到其他通路的调节。在氧化应激状态下,甲硫氨酸可通过硫转移途径(the sulphur-transfer pathway)转化为胱氨酸,合成谷胱甘肽,协助谷胱甘肽过氧化物酶抑制脂质活性氧生成,避免氧化性细胞损伤。因此硫转移途径可抑制铁死亡的发生;血红素加氧酶1(hemeoxygenase-1,HO-1)是细胞内铁的重要来源之一,Kwon等证实了其可以诱导脂质过氧化反应从而导致铁死亡的发生;转铁蛋白也是细胞内铁的来源之一,它亦参与了铁死亡的调节过程。


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