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Moderna公布mRNA技术平台最新进展,改进递送方式和稳定性

发布时间:2022-08-26 10:47:03 阅读:11882次 来源:百度学术

  日前,Moderna 公司举办了第五届科学和技术日活动。mRNA技术在新冠疫苗开发方面的成功也让mRNA技术平台成为行业关注的热点。作为一家已经在mRNA领域耕耘十年的生物技术公司,Moderna一直在致力于扩展mRNA技术平台的临床应用,在此次科学和技术日报告中,Moderna 介绍了在改良mRNA疗法递送和稳定性方面的最新进展。

  吸入式mRNA递送技术的最新进展

  Moderna公司高管在报告中指出,截至2022年第一季度,Moderna的研发管线中包含46个研发项目,覆盖多种不同的治疗模式。不同的治疗模式需要递送mRNA的不同方式,包括皮下注射,肌肉注射,心脏内注射,肿瘤内注射,静脉输注,以及吸入式递送。

  大多数mRNA递送的方式需要将mRNA包裹在脂质纳米颗粒(LNP)中,这些LNP由多种脂质组成,针对不同的递送方式,它们的配方需要进行优化,以获得最好的递送效果。此前,Moderna公司已经针对肌肉注射,静脉输注和肿瘤内注射开发了不同的LNP配方。在今天的报告中,该公司着重介绍了吸入式LNP配方的开发过程。

  LNP是递送mRNA疗法的主要方式

  针对肺部疾病,吸入式mRNA疗法与其它递送方式相比,能够最大限度地提高药物在肺部的浓度,可用于治疗多种疾病,比如囊性纤维化(CF),肺结核,新冠肺炎,慢阻肺等等。然而,成功开发吸入式mRNA疗法需要解决多种挑战,包括能否将mRNA递送到靶标细胞中,并且在细胞中表达蛋白,将LNP雾化之后能否维持其功能等等。

  Moderna的研究人员最初发现,使用以前的LNP配方递送的mRNA并不能有效在肺上皮细胞中驱动报告蛋白的表达。于是他们使用了多种技术对LNP和mRNA进行追踪,他们用荧光颜料标记了LNP,给mRNA表达的蛋白加上标记,还使用新技术来追踪核糖体上新多肽链的产生。这些技术可以让研究人员确定,吸入式mRNA疗法在进入肺部后,是在哪个步骤受到阻碍,导致肺上皮细胞无法表达蛋白。

  追踪吸入式mRNA递送和蛋白表达的技术

  使用体外肺组织模型进行的研究发现,虽然携带mRNA的LNP能够被60%的肺上皮细胞吸收,但是只有1%的细胞能够表达mRNA编码的蛋白。这意味着,mRNA虽然成功进入细胞的内体(endosome),但是只有很少的mRNA分子能够脱离内体,在细胞质中驱动蛋白合成。

  基于这一对mRNA递送过程细节的理解,研究人员专注于在维持细胞吸收LNP效率的同时改进LNP配方,优化蛋白表达,最终显著提高了吸入式LNP配方递送的mRNA在肺上皮细胞中的表达水平。

  针对肺部递送的LNP配方优化LNP的吸收和蛋白表达

  在非人灵长类动物模型中,雾化递送的吸入式mRNA药物能够在气道上皮中驱动广泛的蛋白表达。

  Moderna已经和Vertex公司达成合作,开发表达CFTR的吸入式mRNA疗法,用于治疗囊性纤维化。这一合作开发的候选疗法预计将在今年下半年递交IND申请,然后启动临床试验。

  改善mRNA药物稳定性的最新进展

  mRNA本身具有不稳定性,因此想要将它们开发成疗法,提高mRNA的稳定性在延长药物存储时间和保质期方面具有非常现实的意义。

  Moderna公司的研究人员在研究中发现,LNP配方中的可电离叔胺可以与mRNA产生化学反应,生成加合物(adducts)。这种加合物会导致mRNA无法被翻译,从而降低mRNA编码的蛋白的表达。由于这种成份在多种包含可电离脂质的LNP配方中存在,这一降低mRNA表达能力的机制可能在业界广泛使用的LNP产品中存在。

  该公司的研究指出,在携带mRNA的LNP生产过程中,需要使用不同手段降低加合物的生成,这可能带来多种益处,包括改善产品保质期,让产品能够在更高的温度下储存,并且维持产品的活性和制造批次之间的一致性。比如,Moderna指出使用Tris缓冲液可以减少加合物的生成,允许mRNA产品在2-8℃环境下的长期储存。

  在Moderna的科学和技术日报告中,该公司还介绍了肌肉注射mRNA疫苗的体内生物分布数据,以及该公司指导疫苗剂量选择的模型。限于篇幅本文不再详述。

本文链接:https://www.zjby-biotech.com/news/hyzx/1522.html

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