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特应性皮炎动物模型,炎症动物模型有哪些

发布时间:2022-05-18 10:32:58 阅读:12332次 来源:百度学术

  特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种慢性、反复发作性炎症性皮肤病,主要表现为剧烈的瘙痒、明显的湿疹样变和皮肤干燥。

  西方发达国家儿童AD的发病率高达10%~20%,在成人中发病率约为1%~3%.2000年,调查结果显示我国青少年特应性皮炎的发病率为0. 69%。AD的病因复杂,目前认为其可能与遗传、环境因素、感染、皮肤屏障功能异常、Th1/Th2失衡及神经免疫异常等多种因素有关。常伴有个人及家族特应性病史(哮喘、过敏性鼻炎等)。

  目前在治疗上,对于AD尚无满意方案。无论对于探索发病机制还是寻找有效的治疗药物,AD动物模型都显得尤为重要。目前,AD动物模型主要分为自发性模型、抗原诱导动物模型以及基因修饰动物模型。

  一、自发性特应性皮炎动物模型

  1997年,日本东京农工大学农学部松田浩珍首次报道了自发产生AD表型的Nc/Nga小鼠动物模型。

  【造模机制】Nc/Nga小鼠是日本的一种宠物鼠,1957年由日本名古屋大学近藤恭司培育成功。近藤等发现该系小鼠随着年龄增长出现皮炎、脱发、贫血以及肾小球肾炎等变化,认为可能是一种自身免疫病动物模型。1997年,松田等对该系小鼠重新研究后,将其确定为AD动物模型。1974年,DS无毛型(DS-NH)小鼠由近交系DS小鼠突变而来。DS-NH小鼠可以在普通生存条件下自发地发展成皮炎,研究认为与金黄色葡萄球菌感染有关。

  【模型特点】8周时,Nc/Nga 小鼠在耳、颊、眼险、鼻、背等部位出现皮肤粗糙、红斑以及搔抓行为,进而发生糜烂、渗出、溃疡、结痂。随周龄增长,病情逐渐增加,到17周到达顶峰。组织学检查呈现明显角化过度、角化不全以及棘层肥厚,真皮内肥大细胞数目增加,嗜酸性粒细胞有脱颗粒现象。免疫组织化学分析显示较多CD4(+r)T细胞、巨噬细胞以及少量CD8(+r)T细胞浸润。Nc/Nga小鼠皮肤屏障功能破坏,水分丢失增加,皮肤中的神经酰胺水平下降,这些特点与人类AD非常相似。

  9周时,DS-NH小鼠出现明显搔抓行为,面颈部、胸部和前肢屈侧皮肤出现红斑、水肿和糜烂,25周达到高峰。皮损中有肥大细胞、嗜酸性粒细胞、CD4(+r)T淋巴细胞以及CD11b+巨噬细胞浸润。血清IL-4以及IgE水平显著增加。

  【模型评估和应用】Nc/Nga小鼠是较理想的AD动物模型。但该模型有两方面不足:其一,AD发病率较低。为确保疾病表型的出现,通常需要敏感半抗原刺激;其二,很难对皮损的严重程度进行量化。因此,该模型较多地应用于AD发病机制的研究,在临床药物筛选方面则受限较多。DS-NH小鼠目前并不是公认的用于研究AD的最佳小鼠模型,其与NC鼠以及和AD的联系和一步探究。

  二、诱发性特应性皮炎动物模型

  半抗原、抗原、超抗原都可以诱导AD动物模型的产生。

  【造模机制】小分子的半抗原与体内蛋白质结合成完全抗原,经朗格汉斯细胞摄取并提呈给T细胞,使其活化、分化为效应T细胞,机体再次接触相应抗原可发生接触性皮炎。

  超抗原由Il型主要组织相容复合物(MHC II)分子呈递,却不作用于MHC的抗原结合槽。完整的超抗原与抗原结合槽外的保守氨基酸残基结合。直接与专职抗原呈递细胞或细胞因子诱导的非专职抗原呈递细胞结合,激活炎症反应。超抗原还可以激活B淋巴细胞或刺激T细胞活化并扩大淋巴细胞表达特异性的T细胞受体Vβ区影响炎症或自身免疫。

  【模型特点】常用的半抗原是二硝基氯苯(dinitrochlorobenzene).将二硝基氯苯反复外涂7周的Nc/Nga小鼠的足垫和腹部以及双耳和背部,7周后受试部位皮肤出现红斑、渗出、表皮剥脱等AD样外观;组织病理切片显示小鼠表皮增厚、角化过度、细胞间水肿,表皮和真皮内大量炎性细胞浸润。血液中IL-4和IgE的水平升高。

  卵清蛋白(ovalbumin)是可以加重AD的一种变应原。多次经皮给药后,局部出现棘层肥厚、表皮中度海绵水肿,真皮血管扩张充血伴胶原纤维增生,可见嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润;血清中总IgE水平显著升高。皮损局部IL-4和IL-5mRNA表达显著增加,IFN mRNA无明显变化,说明皮损局部存在Th2介导的细胞免疫。

  将超抗原葡萄球菌肠毒素B涂抹在BALB/c小鼠的背部,可诱导其产生皮炎改变。受试部位出现嗜酸性粒细胞浸润及肥大细胞增生,而且其数量与超抗原定植或感染呈正相关,IL-13mRNA的表达显著增加。

  其他的动物模型还包括外用粉尘螨提取物等,尤其令人感兴趣的是,将牛奶或花生与佐剂霍乱菌毒素混合在一起灌胃,同样可以引起雌性C3H/HeJ小鼠产生AD表型。此模型是第一个通过灌胃方式得到的AD动物模型,为进一步研究食物诱发的AD提供了合适的小鼠模型。

  【模型评估和应用】抗原诱导的AD动物模型最突出的优势在于可大量重复建立;其次,此类模型在不同的角度反应了AD发病机制的多样性与复杂性,为充分理解AD发病机制、探索治疗药物提供了优秀的平台

  三、基因修饰特应性皮炎动物模型

  基因修饰小鼠在确定特定基因和蛋白的生理功能及在疾病状态所起的作用方面是非常有价值的工具,不同的基因修饰小鼠从各自的角度显示疾病的特征,对研究疾病的发病机制和开发药物提供了广阔的前景,有助于阐明单个细胞因子和蛋白在AD的发生与发病机制、生物治疗等方面的作用。

  【造模机制】特应性皮炎转基因或基因敲除动物模型的机制与其他基因修饰疾病动物模型类似。

  【模型特点】K14-IL-4-Tg/CbyB6小鼠在角蛋白14启动子的调控下过度表达IL-4。4月龄时小鼠自发出现慢性瘙痒性皮肤病变,皮肤病理早期表现为角化过度、棘层轻度肥厚、肥大细胞脱颗粒和单核细胞浸润。晚期表现为角化不全和嗜酸性粒细胞浸润。血清总IgE和IgG1水平升高。该小鼠也存在皮肤屏障功能受损的表现,易引起葡萄球菌性脓皮病。

  将角质形成细胞表达的IL-18基因转入C57BL/6小鼠培育出KIL-18Tg小鼠。小鼠在6月龄时出现AD样皮损,皮肤病理示棘层肥厚,肥大细胞脱颗粒,淋巴细胞和中性粒细胞浸润。

  其他转基因动物模型包括IL-1β转化(CASP1)转基因小鼠、IL-31转基因小鼠、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)转基因小鼠、APOCI转基因小鼠等。模型均可在适当月龄自发出现AD样皮损,且细胞免疫以Th2为主。

  敲除STAT6基因NC/Ng小鼠模型(STAT6-/-Nc小鼠)也是研究AD重要模型,虽然此小鼠不能表达IgE和Th2型细胞因子,但可以产生AD样皮炎,皮损显著表达半胱天冬酶1、IL-18、IL-12和IFN-Y。其他基因敲除动物模型包括IL-4、IFN-Y、IL-5、IL-10基因缺失小鼠,组织蛋白酶E(Cat E)敲除小鼠。

  【模型评估和应用】如其他基因修饰动物模型一样,AD转基因或基因敲除动物模型为在体研究关键因子的功能提供了平台,揭示了特定因子在AD发生发展中的重要作用,这些模型也能够成为研究细胞因子或因子受体拮抗剂的工具,以利于临床药物筛选。

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