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遗传负荷与肿瘤细胞生长关联简析

2022-09-24 10:22:37
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  研究人员从肿瘤细胞系中选取单细胞进行克隆培养,通过多个单细胞克隆培养发现,细胞已经发生染色体倍型和生长速率异质性;大部分细胞系相对于祖先细胞生长速率有了明显下降。通过全基因组测序,生长速率较慢的细胞系拷贝数变异数量显著多于生长速率较快的细胞系。通过对染色体核型的分析,发现生长速率较慢的细胞染色体数量显著升高。

  研究人员计算了有害突变的突变率,得到HeLa细胞系单次分裂平均产生0.29个有害突变,每增加一个有害突变会使肿瘤细胞的生长速率下降,远高于此前在其它物种中的估计,验证了肿瘤生长会承受很高的遗传负荷。

  研究人员利用已估计的参数模拟肿瘤从单细胞开始生长的过程,通过多次模拟,仅有不到10%克隆存活,即使在存活的群体中,大部分细胞的适合度相比祖先细胞有明显降低。但群体中没有携带任何有害突变的细胞数量也一直增加,而这些细胞可以使肿瘤群体免于消亡的危险。

  该研究揭示肿瘤细胞内部的演化方向由驱动突变和“乘客”突变相互平衡共同决定。虽然肿瘤细胞呈现中性演化特征,但演化过程仍然受到选择。过往研究主要集中在少部分驱动突变,却忽视了大量“乘客”突变在肿瘤生长中的负驱动作用。肿瘤演化的高突变率和中性特征,导致肿瘤细胞的群体拥有极大异质性,也是耐药复发的主要原因,给传统的肿瘤治疗带来很大困难。研究提示针对性抑制“乘客”突变少而适应度高的克隆进行治疗,有助于提升肿瘤临床治疗疗效。


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